La aparición de la resistencia a los carbapenémicos es un problema de salud pública global y en general la <a href="https://www.docred.com/articulos/ar-desafio-prescribir-antibioticos-era-resistencia" target="_self">resistencia a los antibióticos.</a> Las opciones de tratamiento son cada vez más reducidas y la aparición de nuevos antimicrobianos es escasa por lo que la aparición de nuevas alternativas de tratamiento antimicrobiano es de suma importancia para la comunidad médica.<h3>¿Qué es? </h3>Cefiderocol es la primera cefalosporina en su clase, denominada sideróforo, inyectable y con potente actividad in vitro contra enterobacterias resistentes a carbapenémicos y bacilos gramnegativos no fermentadores multirresistentes.Aprobada por la <a href="https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-antibacterial-drug-treat-complicated-urinary-tract-infections-part-ongoing-efforts" target="_blank">FDA en noviembre de 2019</a> para el tratamiento de infecciones complicadas de tracto urinario y pielonefritis, actualmente está siendo evaluada para el tratamiento de la neumonía nosocomial e infecciones resistentes a carbapenémicos.Su mecanismo de acción único permite alta penetración intracelular en el espacio periplásmico y mayor estabilidad a diferentes b-lactamasas.<h3>¿Cómo actúa?</h3>Al igual que los humanos, los microorganismos también requieren hierro para importantes procesos de óxido reducción celular. Para sobrevivir en hospederos humanos en condiciones de relativa escasez de hierro, los patógenos poseen diversas vías para la captación del mismo. Uno de estos mecanismos es la producción y posterior liberación extracelular de moléculas llamadas sideróforos que buscan hierro libre y se vuelven a absorber en la célula como un complejo sideróforo-hierro.Cefiderocol utiliza el complejo sideróforo-hierro para penetrar la membrana externa de organismos Gram-negativos, además de utilizar la difusión pasiva a través de porinas para penetrar la membrana celular.Una vez dentro del espacio periplásmico, cefiderocol se disocia del hierro y se une a las proteínas de unión a penicilina (PBP), principalmente PBP3, para inhibir la síntesis de peptidoglicanos.<h3>Eficacia Clínica</h3>La eficacia del tratamiento con cefiderocol se evalúa en un estudio de fase II entre adultos con infección complicada de tracto urinario o pielonefritis. Este es un estudio multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, de no inferioridad que compara cefiderocol con imipenem / cilastatina.Los participantes se asignan aleatoriamente a razón de 2:1 a recibir tratamiento con cefiderocol 2gr cada 8 horas o a imipenem/cilastatina 1gr cada 8 horas por 7 a 14 días.El desenlace primario de eficacia es el criterio de valoración compuesto de respuesta clínica y respuesta microbiológica evaluada en un intervalo de 5-9 días después de la última dosis del tratamiento asignado. La respuesta se evalúa en la población modificada por intención a tratar, que incluye a todos los participantes asignados al azar que reciben al menos una dosis del tratamiento en estudio.Un total de 448 pacientes son aleatorizados y reciben al menos una dosis de tratamiento y a 371 pacientes se les incluye en la población modificada por intención a tratar.El 70% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento tienen un diagnóstico de infección de vías urinarias complicada con o sin pielonefritis, siendo E. coli el patógeno más común aislado (60% en el grupo de cefiderocol vs 66% en el brazo de imipenem / cilastatina).El desenlace primario de respuesta clínica y microbiológica se cumple en 183 (73%) de 252 pacientes en el grupo de cefiderocol y 65 (55%) de 119 pacientes en el del grupo imipenem / cilastatina (diferencia de tratamiento ajustada 18,58%; IC del 95%: 8,23 a 28,92; p = 0,0004).Este estudio se diseña para demostrar la no inferioridad, pero un análisis post hoc demuestra superioridad, con la diferencia de tratamiento ajustada del 18,58% a favor del cefiderocol y el límite inferior del IC excediendo el cero.Además de este estudio de fase II publicado, actualmente se están realizando múltiples ensayos de fase III o esperando la publicación de sus resultados. Estos incluyen un estudio en pacientes con neumonía <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03032380?id=%28NCT03032380%29&amp;draw=2&amp;rank=1" target="_blank">(NCT03032380)</a>, y un estudio en infecciones graves causadas por patógenos gramnegativos resistentes a carbapenémicos <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02714595?id=NCT02714595&amp;draw=2&amp;rank=1" target="_blank">(NCT02714595).</a><h3>Seguridad  </h3>La evidencia disponible de la fase I y los estudios de fase II sugieren que el cefiderocol es bien tolerado y tiene un perfil de seguridad similar al de otras cefalosporinas. En el primer estudio de fase I, dosis ascendente en 40 pacientes, no se evidencian efectos adversos clínicamente significativos.La posología de tratamiento en este estudio es de 100 a 2000 mg a dosis única y 1-2 g cada 8 h en el estudio de dosis múltiple. En el estudio de dosis única, se reportan 9 eventos adversos en 6/30 (20%) de los pacientes con diarrea (2 eventos en 2 sujetos) y erupción cutánea. (2 eventos en 2 sujetos) siendo el más común. En el estudio Fase I de dosis múltiple, 16 sujetos presentan 22 eventos adversos. Estos incluyen elevación de ALT (n = 4), aumento de AST (n = 4), aumento de creatina fosfocinasa (n = 3), leucocitosis (n = 2), erupción cutánea (n = 2).En el segundo ensayo de fase I, se evalúa la seguridad y tolerabilidad del cefiderocol en 30 participantes con diferentes niveles de insuficiencia renal. No se reportan eventos adversos graves ni muertes.El evento adverso más frecuente es la dermatitis de contacto, aunque no tienen relación causal con el tratamiento.Los eventos adversos relacionados con el tratamiento son: náuseas, erupción maculopapular, urticaria, mialgia y poliuria. No se encuentra correlación entre la incidencia de eventos adversos y el grado de insuficiencia renal.Los eventos adversos en la fase II son similares entre los 2 grupos de tratamiento cefiderocol y de imipenem / cilastatina (41% frente a 51%).<h4>Efecto sobre el intervalo QT </h4><a href="https://www.docred.com/noticias/ne-monitorizacion-intervalo-qt-mediante-dispositivos-portatiles-pandemia-covid-19" target="_self">El efecto de cefiderocol sobre QT y el QT corregido</a> (QTc) también se evalúa en voluntarios sanos. Cefiderocol se administra en dosis de 2 gramos y dosis supraterapéuticas de 3 g y 4 g en comparación con moxifloxacino 400 mg como control positivo. No hay efectos clínicamente significativos en el intervalo QTc u otro parámetro del ECG con las dosis administradas.Moxifloxacino resulta en una prolongación del intervalo QTc en todas las evaluaciones.ConclusiónCon los datos disponibles hasta ahora Cefiderocol se perfila como una alternativa para el tratamiento de infecciones por Gramnegativos aerobios en pacientes con opciones terapéuticas limitadas. Se debe prestar atención a los datos que se publiquen provenientes los ensayos fase III y evaluar el perfil riesgo beneficio en cada caso particular. <figure class="poll" data-id="103">{ Poll ID: 103}</figure>

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Cefiderocol: nuevo tratamiento para infecciones por Gramnegativos multirresistentes

Primera cefalosporina en su clase, denominada sideróforo con potente actividad in vitro contra enterobacterias multirresistentes. Descubra más aquí